Nature | 基于靶向SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase的前列腺癌表观遗传治疗新策略

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最新的癌症统计数据数据显示，前列腺癌位列全球男性肿瘤发病率第一位。虽然其五年生存率高达98%，但前列腺癌死亡病例数仍占所有男性恶性肿瘤死亡病例数的11%。前列腺癌致死的主要原因是部分患者在接受去势治疗后发展成了转移性的去势治疗抵抗前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)。目前的研究表明，雄激素受体信号通路(androgen receptor signaling)的功能异常在前列腺癌的发生与发展过程中发挥了关键作用。因此，雄激素受体信号通路是在前列腺癌发生发展过程中异常激活的分子机制以及如何有效抑制转移性的去势治疗抵抗前列腺癌中的雄激素受体信号通路的活性是当今前列腺癌研究领域的重点与难点。

SWI/SNF染色质重塑复合物(SWItch/Sucrose Nonfermentable (SWI/SNF) chromatin remodeling complex)是一类在进化过程中高度保守，ATP依赖型的，包含多亚基的染色质结构调节复合物。SWI/SNF染色质重塑复合物的主要生物学功能是通过利用其ATPase亚基(BRM和BRG1)水解ATP获得的能量改变并重塑核小体的组蛋白和DNA之间相互作用，进而影响基因组特定区域的染色质开放程度，从而调节基因表达。新进的研究表明，SWI/SNF染色质重塑复合体中各亚基编码基因在肿瘤中的总突变频率高达约20%，这些突变可能通过改变编码亚基的活性以及整个复合体功能，从而影响肿瘤发生与发展。

2021年12月22日，密歇根大学医学院的密歇根大学转化病理学中心(Michigan Center for Translational Pathology, MCTP) Arul M. Chinnaiyan博士团队在Nature发表题为Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer的研究论文。该研究报道了一种基于蛋白降解靶向嵌合体技术(proteolysis targeting chimera, PROTAC)开发的针对SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase的蛋白降解剂(AU-15330)，并发现AU-15330能通过抑制增强子区域的染色质开放程度(chromatin accessibility)在体内及体外高效且选择性地抑制雄激素受体依赖型前列腺癌的生长。

通过比较前列腺癌和其他肿瘤中SWI/SNF染色质重塑复合物中各亚基编码基因的体细胞突变频率，Arul M. Chinnaiyan博士团队发现原发性前列腺和转移性的去势治疗抵抗前列腺癌中SWI/SNF染色质重塑复合物各亚基编码基因的体细胞突变频率明显低于其他常见恶性肿瘤，这提示前列腺癌的发生发展可能依赖于野生型SWI/SNF染色质重塑复合物的功能。通过与Aurigene Discovery Technologies Ltd合作，双方联合开发了一种基于蛋白降解靶向嵌合体技术的SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase的蛋白降解剂(AU-15330)，并以此研究SWI/SNF染色质重塑复合物在前列腺癌中的生物学功能。实验表明,AU-15330是一种高效且特异性的靶向SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase亚基的蛋白降解剂，其能诱导靶蛋白在包括前列腺癌细胞在内的多种正常和肿瘤细胞中通过泛素-蛋白酶体途径快速降解。在来自于14种不同肿瘤类型的70余种肿瘤细胞系中筛选发现，AU-15330能高效且选择性地抑制雄激素受体阳性前列腺癌细胞系的增殖。

进一步，通过整合分析ATAC-seq, ChIP-seq和RNA-seq实验数据发现，AU-15330通过降解SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase亚基快速降低前列腺细胞基因组部分区域（尤其是增强子）的染色质开放程度，阻断多个转录因子（如雄激素受体(AR)以及雄激素受体共因子FOXA1和ERG）结合到其靶基因增强子区域的顺式作用元件上，从而显著抑制前列腺癌细胞中多条异常活化信号通路（如雄激素受体和Myc信号通路等）的活性。

更令人感兴趣的是，在转移性的去势治疗抵抗前列腺癌细胞中，包括雄激素受体在内的多个与前列腺癌密切相关的转录因子常呈现超生理水平(supra-physiologic)的高表达状态，且新进的研究提示这一现象与原发性前列腺癌向转移性的去势治疗抵抗前列腺癌的演进密切相关。通过ChIP-seq分析前列腺癌细胞中H3K27Ac的分布状态发现，AR、FOXA1、ERG和c-Myc等转录因子的超生理水平高表达与其相邻超级增强子(super enhancers)的gain-of-function密切相关。在本研究中，通过HiChIP-seq (H3K4Me3 and H3K27Ac) 实验发现AU-15330能通过破坏上述转录因子的超级增强子和启动子的相互作用，将AR、FOXA1和Myc等转录因子的表达量降低至正常生理水平，AU-15330从而能在顺式作用元件和反式作用因子两个层面协同抑制前列腺癌细胞中异常活化的信号通路。

最后，Arul M. Chinnaiyan博士团队在去势治疗抵抗的前列腺癌体内模型中系统性地评估了AU-15330的安全性和有效性。有效性方面，AU-15330单独使用能有效地抑制前列腺癌的肿瘤生长，与雄激素受体拮抗剂恩扎鲁胺(Enzalutamide)联合使用时能显著诱发去势抵抗型前列腺癌的消退。安全性方面，雄性小鼠对AU-15330耐受良好，且对造血系统、胃肠道以及生殖系统无显著毒性。

综上，本研究报道了基于蛋白降解靶向嵌合体技术开发的特异性SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase的蛋白降解剂，AU-15330。体外及体内实验显示AU-15330能通过诱导靶蛋白的降解，抑制SWI/SNF染色质重塑复合物的功能，选择性的诱导了基因组中增强子区域的异染色质化(heterochromatinization)，在顺式作用元件和反式作用因子两个层面协同抑制前列腺癌细胞中异常活化的信号通路。该研究表明特异性降解SWI/SNF染色质重塑复合物ATPase可能是一种新的前列腺癌表观遗传治疗策略。

密歇根大学转化病理学中心的Lanbo Xiao博士, Abhijit Parolia博士和Yuanyuan Qiao博士为该论文的共同第一作者，Arul M. Chinnaiyan博士为该论文的通讯作者。这项工作也得到了Aurigene Discovery Technologies Ltd，Dovetail Genomics以及英属哥伦比亚大学Yuzhuo Wang博士团队的大力支持。

密歇根大学转化病理学中心（Michigan Center for Translational Pathology, MCTP）是由Arul M. Chinnaiyan博士于2007年成立并领导的隶属于密歇根大学医学院的独立肿瘤研究中心（中心网址：https://www.pathology.med.umich.edu/mctp）。Arul M. Chinnaiyan是密西根大学医学院病理系S.P. Hicks冠名教授，泌尿学系教授，美国霍华德休斯医院研究所研究员（Howard Hughes Medical Institute Investigator）, 美国科学院院士，Cancer Cell、Cancer Discovery等国际著名学术期刊的编委。目前，密歇根大学转化病理学中心以前列腺癌、肾癌、多发性骨髓瘤和胰腺癌为主要研究对象，通过利用基因组学、功能基因组、免疫学、生物信息学、蛋白质组学和病理学等多学科研究手段，系统研究恶性肿瘤发生与发展的分子机理，并以此研发新的肿瘤靶向治疗及诊断新策略。在此，密歇根大学转化病理学中心诚挚地邀请海内外具有肿瘤生物学、生物信息学等相关研究背景的优秀青年研究人员加入密歇根大学转化病理学中心，请有意向者将您的个人简历及推荐人信息发送至[e-mail]或[e-mail]。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04246-z

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